用药风险提示白皮书
1. 简介

药物被摄入人体内、代谢生成活性形式、作用于相应靶点和发挥药效等过程都受相关基因的严格调控。这些药物相关基因的遗传变异及其表达水平的变化会影响药物在体内的有效浓度以及个体对药物的影响,从而导致药物反应性(包括药物的疗效和不良反应发生)的个体差异。

基因宝的用药风险提示板块旨在帮助用户了解自身基因型对于药物反应的影响,辅助用户选择合适的药物和给药剂量,实现个体化用药,从而提高药物治疗的有效性和安全性,防止严重不良反应的发生。

2. 使用说明
用药风险提示板块仅限于 18 岁以上成年人士参考使用;
检测方法使用的是基因芯片技术;
药物疗效和不良反应除受基因影响,还同时与年龄、肝肾功能、伴随疾病、合并用药等因素有关;
做出任何用药改变之前,请咨询专业医生或药师,并在医生或药师的指导下使用;
即使检测结果未提示有风险,也不能排除可能携带本检测未覆盖的其他基因变异的可能;
检测项目会随着指南的更新和研究取得新进展而不断增加。
3. 药物选择标准

药物选择主要以遗传药理学和药物基因组学数据库(PharmGKB)为基础,结合国家卫生和计划生育委员会医政医管局公布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》以及临床药物基因组学应用联盟(CPIC)、美国食品和药品监督管理局(FDA)等机构推出的一系列精准药物治疗相关指南。具体的标准如下:

PharmGKB 中分为 1 级项目(包括 1A 级和 1B 级);
《精准医学:药物治疗纲要》中必须和建议进行基因检测项目;
基因型明确影响药物代谢酶、离子通道、转运体、受体其中之一;
国内已上市的药物;
日常生活中相对较为常用的药物。
4. 位点确认标准

PharmGKB 数据库中的信息来自不同的人群,而不仅仅是中国人群。从人类遗传特性来说,某种基因的差异在不同人群中分布频率不同,不能统一而论。所以,在位点选择上需要重点关注在中国人中较为常见且频率较高的 SNP,具体标准如下:

有至少两篇独立文献提供支持;
每个药物中所涉及位点必须与指南纲要一致;
药物说明书或各国药品管理机构明确建议对该基因进行检测;
Clinvar 或其他权威数据库中相关位点属于 Drug Response 分类;
具有相对明确的生理功能验证。
5. 检测过程

具体内容详见实验流程白皮书

6. 性能验证
重复性验证

为了确保检测平台的精确性,因此需要选择不同实验员在不同时间使用不同批次的芯片对同一样本进行重复实验,以此确保实验的精确性。

首先对 100 个标准品进行 Sanger 测序,然后分别选择 3 组实验人员在不同时间选择不同批次的芯片进行 3 次基因分型实验,并将基因分型的结果与 Sanger 测序结果进行对比。结果发现,基因芯片最低的精确性为 99.4%,最高达到 99.9%,平均精确性 > 99.6%,能够确保检测平台的精确性,满足用药风险提示板块检测的需求。

准确性验证

同一样本的 DNA 序列在理论上是完全一致的,但由于实验存在一定的随机误差和系统误差,因此需要验证误差是否会对检测结果准确性产生影响。

基因宝选取 100 个标准品首先进行 Sanger 测序,然后将 Sanger 测序结果与芯片测序结果进行对比,结果表明,Sanger 测序结果与基因宝芯片检测结果一致率 > 99.7%。

注意:生物实验由于要求很高,因此存在一定的失败率,根据目前统计结果,实验失败率< 1%,失败的主要原因归因于样本质量不合格。

7. 检测局限性说明

由于目前科学研究水平等诸多原因,用药风险提示也有其局限性:

检测无法完全覆盖与药物有关的所有遗传变异;
即使检测结果未提示有风险,也不能排除可能携带本检测未覆盖的其他基因变异的可能;
检测结果可能会随着指南的更新而发生变化;
检测结果不直接等同于临床诊断,但在某些特定情况下(例如在医生的指导下),检测结果可能用于辅助临床诊断。
8. 参考文献
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行).
https://www.pharmgkb.org
http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics
王辰,姚树坤.《精准医学:药物治疗纲要》人民卫生出版社2016年10月.
王拥军,赵志刚.《精准医疗与药物治疗个体化实操手册》北京科学技术出版社2017年1月.